Síndrome CDG

¿Qué son los defectos congénitos de la glicosilación?

Son enfermedades hereditarias del metabolismo de las glicoproteínas, principalmente, aunque se ha descrito algunos defectos que afectan al metabolismo de los lípidos (glicolípidos) y a otras vías metabólicas.

¿Qué son las glicoproteínas?

Las proteínas están formadas por largas cadenas de aminoácidos, que adquieren una forma determinada en el espacio, lo cual facilita su función. Un gran número de proteínas, las glicoproteínas, contienen además cadenas de azúcares ligadas a ellas, que aumentan su estabilidad, determinan su forma en el espacio, facilitan su interacción con otras proteínas y desarrollo de las células. Estas cadenas de azúcares se llaman glicanos.

Los glicanos se pueden unir a las proteínas por enlaces N- (al grupo amida del aminoácido asparragina) o por enlaces O- (al grupo hidroxilo de serina o treonina). Muchos de los CDG conocidos hasta el momento en humanos son defectos de la N-glicosilación/ Vídeo Universidad de Harvard (Cell Animation).

¿Qué ocurre en los defectos congénitos de la glicosilación?

Cuando existe un error en el metabolismo de las glicoproteínas, alguna de estas reacciones de ensamblaje de los azúcares entre ellos y a las proteínas o de su posterior procesamiento no se produce correctamente y esto afecta a la composición final de muchas glicoproteínas. Los defectos congénitos de la glicosilación de las proteínas son, pues, errores en la síntesis de las glicoproteinas. Son causados por mutaciones que provocan la deficiencia de actividad de un grupo de proteínas (enzimas o transportadores) capaces de transportar y ceder distintos azúcares en un orden determinado a la cadena de glicano que debe unirse a muchas glicoproteínas del organismo, modulando su función.

Como las glicoproteínas finales tienen muy diversas funciones y localizaciones dentro de las células, cualquier defecto de síntesis del glicano afectará a muchas proteínas a la vez y puede llegar a causar una enfermedad multisistémica, que afecte diferentes órganos y sistemas del cuerpo humano.

¿Por qué se produce un defecto congénito de la glicosilación?

Todos heredamos de nuestros padres la información correcta o alterada que determina que se realice cada uno de los procesos del metabolismo.

Los defectos congénitos de la glicosilación se producen debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en varios genes que controlan los procesos de glicosilación.

Estas deficiencias son trastornos genéticos, generalmente de herencia autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la deficiencia enzimática. Si ambos padres transmiten la mutación al niño, éste sufrirá un defecto congénito de la glicosilación. No obstante, se conoce hasta el momento un defecto de herencia ligada al cromosoma-X (MAGT1_CDG).

Diferentes tipos de CDG

Se han descrito hasta el momento 45 tipos de CDG en total, algunos de ellos descritos en 1 o muy pocos pacientes. La clasificación basada en la categoría del defecto de la glicosilación está resumida en la Tabla 1 (Jaeken J. JIMD 2011). Los diferentes tipos de CDG dentro de cada categoría se han incrementado mucho en las últimas dos décadas, debido a los avances en la tecnología y los esfuerzos empleados por diferentes grupos, de manera que actualmente se conocen defectos en gran parte de los pasos de la síntesis de glicanos.

Muchos CDG’s siguen por diagnosticar y se denominan CDG X. Asimismo, tal como expresó el Profesor Jaeken, el doctor que describió este grupo de enfermedades hace 30 años, actualmente ¡Sólo conocemos la punta del Iceberg!

¿Cómo se alcanza el diagnóstico de estas enfermedades?

El diagnóstico se basa en la observación de un número de signos y síntomas de la enfermedad (en la PMM2-CDG: distribución anómala de la grasa corporal, estrabismo, etc…junto con fallo de medro, así como otras manifestaciones multiorgánicas, especialmente neurológicas). Pero además, se debe considerar la posibilidad de un CDG ante cualquier cuadro clínico inexplicable.

Existen unos marcadores bioquímicos (estudio de los perfiles anómalos de transferrina sérica, que sirven para diagnosticar la enfermedad sospechada por las manifestaciones clínicas del niño.

Estos marcadores permiten también diferenciar entre los diferentes tipos de esta enfermedad, aunque los defectos más conocidos y frecuentes son los de CDG – Ia (PMM2-CDG).

Éstos se deben a la actividad deficiente de una enzima, la fosfomanomutasa (PMM), que es necesaria para el suministro eficaz de un azúcar, la manosa, a las glicoproteínas en formación. La confirmación del defecto de la glicosilación permite el consejo genético a las familias y el diagnóstico prenatal si se requiere.

¿Qué ocurre en el caso de un niño/a que nace con un defecto congénito de la glicosilación?

El niño puede nacer con problemas, ya que las glicoproteínas mal formadas pueden ser muchas y diversas y también los procesos vitales que se ven afectados. No obstante, dependiendo del origen del defecto y de la gravedad del mismo, puede variar mucho el cuadro clínico del niño y consecuentemente la evolución de la enfermedad.

Los defectos de la N-glicosilación conocidos hasta ahora son enfermedades multisistémicas, la mayoría de ellas con afección neurológica grave, excepto en los tipos CDG Ib y CDG Ih, que muestran un fenotipo hepático e intestinal.

Los CDG Ia (deficiencia de PMM2, nombre actualizado: PMM2-CDG) son los defectos de la N-glucosilación más frecuentemente diagnosticados en todo el mundo (alrededor de 700 casos descritos). Normalmente, se diagnostica a los pacientes en el período neonatal o en la primera infancia, basándose en unas características clínicas típicas (mamilas invertidas y lipodistrofia), unidas a estrabismo, hipotoníaaxial, falta de medro, alteraciones de la coagulación y transaminasas elevadas de modo recurrente. Un rasgo muy común es la hipoplasia cerebelosa, que puede ser patente ya en el nacimiento o poco después. El pronóstico es grave en muchos casos.

A mayor edad, las alteraciones neurológicas se hacen más evidentes, con grados variables de retraso mental, disfunción cerebelosa y retinitis pigmentosa. Algunos niños presentan convulsiones o accidentes cerebrovasculares. Normalmente, estos pacientes presentan osteopenia. En los adultos, la enfermedad se caracteriza principalmente por ataxia y retraso mental no progresivos y neuropatía periférica. Las pacientes adultas presentan en general hipogonadismo hipergonadotrópico. Gracias a la aplicación de criterios cada vez más amplios para la detección de CDG, el número de pacientes con presentaciones menos típicas ha ido aumentando, incluido niños con desarrollo psicomotorcasi normal.

¿Existe un tratamiento en los CDG?

Aunque de momento no existe tratamiento más que para tres tipos poco frecuentes de estas enfermedades (MPI-CDG). Se está investigando en todo el mundo para conseguirlo.

En cualquier caso, existen medidas de prevención y tratamientos de soporte que pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Información tomada de www.guiametabolica.org 31/12/2012